李恂熟讀《韓詩外傳》，開門教學，從讀的諸生常有數百人之多。太守潁川李鴻請任他為功曹，未到任，而又被州府闢為從事。李鴻卒，李恂不應州命，送李鴻喪還鄉里。安葬後，留起塚墳，守喪三年。

被闢入司徒桓虞府。後拜侍御史，持節出使幽州，撫慰北狄，所過的地方被他一路記錄和圖寫，註明山川、屯田、聚落，一共一百多卷，都上獻朝廷，漢章帝嘉賞他。拜他為兗州刺史。他清廉儉樸率下，常睡羊皮，蓋布被。轉任張掖郡太守，有威名。當時大將軍竇憲率兵屯守武威郡，天下州郡不論遠近全給他送禮，李恂奉公不阿，被竇憲所奏罷免。

後再征拜謁者，使持節領西域副校尉。西域富裕，多珍寶，諸國侍子和督使胡商多次給李恂奴婢、大宛馬、金銀、香罽之類，李恂一無所受。北匈奴多次阻斷西域車師、伊吾，隴沙以西不得通使，李恂懸賞斬殺北匈奴元帥，將其懸首軍門。從此道路通暢，恩威並行，保証了西域與漢地的通達。

李恂轉任武威太守。後因事免官，走著回到鄉里，隱居山澤，結草為廬，和諸生織席來養活自己。後來西羌反叛，擒獲李恂。羌人素聞其名，把他放了。李恂到洛陽謝恩。那年饑荒，司空張敏、司徒魯恭等各派兒子給他糧食，他都沒有接受。遷居新安關下，拾橡實來養活自己。年至九十六歲去世。