清初其家族遷至雲南寶寧（今雲南省廣南縣），父方凌瀚。方玉潤二十二歲入縣學，應試十五次均不第，值得留意的是，其父亦在二十七歲入郡庠，應鄉試十三次仍不第。方玉潤性格孤介，咸豐五年（1855年），太平天國兵起，入軍旅，為僧格林沁幕僚，著《運籌神機》，深得僧格林沁賞識。同治三年（1864年）夏，以軍功值銓選陝西隴州長寧驛（今甘肅張家川回族自治縣之馬鹿鎮東）州同，講學於五峰書院，著有《詩經原始》，主張擺脫經學觀念研究詮釋《詩經》，胡適高度重視此書，認為其持論比朱熹有理。

方玉潤晚年生活艱難。光緒九年（1883年）陝西巡撫馮譽驥薦其補任磚坪廳，未就任而卒。葬於隴州城北的開元寺後。另著有《鴻蒙室詩文二抄》、《風雨懷人集》等。

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