年輕時為博士弟子，學《春秋經》。容貌壯麗，使眾人感到驚異。

哀帝即位後，哀帝傅皇后之父孔鄉侯傅晏和息夫躬是同郡出身，二人是朋友，息夫躬通過傅晏交友範圍越來越大。長安孫寵以遊說知名，他任汝南郡太守罷免後，和息夫躬結交，同事上書，哀帝召為待詔。

當時哀帝得病，有人告發中山王馮太后詛咒皇帝，太后和她的弟弟宜鄉侯馮參都自殺了。無鹽縣大石自動立起，閃出一條通道。息夫躬、孫寵說皇帝健康有恙，諸侯的陰謀、暗殺計劃就可能蠢蠢欲動，現在告發，可以恩賞列侯。二人于是告發東平王詛咒皇帝。

哀帝派人調察，東平王劉雲獲罪自殺。孫寵任南陽太守，息夫躬任光祿大夫、左曹給事中。哀帝當時寵愛侍中董賢，想要封他為列侯，說息夫躬是通過董賢告發陰謀的，封董賢為高安侯，孫寵為方陽侯，息夫躬為宜陵侯。丞相王嘉對東平王事件懷疑不實，認為皇帝寵愛董賢過度，息夫躬陰險、奸詐。王嘉因此獲罪。

息夫躬取得哀帝的信任，議論人物無所忌避，人都怕被他彈劾。他逐一批判丞相王嘉、御史大夫賈延、左將軍公孫祿、司隸鮑宣。建議開水路富國強兵，要鑿通長安城牆，開水路，利用水運。大臣們認為不可行，于是作罷。

哀帝寵愛董賢日盛，哀帝外戚丁氏、傅氏都嫉妒他受到的寵愛。傅晏與息夫躬計劃，得到輔政地位。息夫躬想挑撥親漢的匈奴單于和烏孫卑爰疐的關係，派遣大將軍巡視戍邊的軍隊，肅正邊郡，殺死一個郡太守來立威，鎮撫異族。左將軍公孫祿、丞相王嘉認為不能欺詐歸附漢朝的匈奴，哀帝不聽，任命傅晏為大司馬衛將軍、丁明為大司馬驃騎將軍。

任命之日有日食，董賢趁機批判傅晏和息夫躬的計策，好取代傅晏的官位。丞相、御史大夫上奏息夫躬之罪。哀帝于是痛恨息夫躬，孫寵、息夫躬都被罷免。

息夫躬被貶到封國，他還是嘲笑朝廷政治，以天文判斷天子的吉凶，有人告發他詛咒皇帝。元壽二年（前1年），哀帝派遣侍御史、廷尉監去逮捕他，帶到洛陽調察拷問，息夫躬仰天大呼，倒在地上。血從鼻、耳流出，不一會兒就死了。共謀議者一百人以上連座，他母親祭祀灶神乞求降災于皇帝，而獲罪斬首。妻子家族配流合浦，同族親屬一律罷免。孫寵在哀帝死後列侯被奪，流配合浦。

息夫躬臨終寫下絕命辭：「玄雲泱鬱，將安歸兮！鷹隼橫厲，鸞徘徊兮！矰若浮猋，動則機兮！叢棘手戔手戔棧棧，曷可棲兮！發忠忘身，自繞罔兮！冤頸折翼，庸得往兮！涕泣流兮萑蘭，心結愲兮傷肝。虹蜺曜兮日微，孽杳冥兮未開。痛人天兮鳴呼，冤際絕兮誰語！仰天光兮自列，招上帝兮我察。秋風為我唫，浮云為我陰。嗟若是兮欲何留，撫神龍兮其須。游曠迥兮反亡期，雄失據兮世我思。」

班固說：「昔子翬謀桓而魯隱危，欒書構郤而晉厲弒。豎牛奔仲，叔孫卒；郈伯毀季，昭公逐；費忌納女，楚建走；宰嚭讒胥，夫差喪；李園進妹，春申斃；上官訴屈，懷王執；趙高敗斯，二世縊；伊戾坎盟，宋痤死；江充造蠱，太子殺；息夫作奸，東平誅」。