洪武年間，周是修因明經被舉薦，擔任霍邱訓導，朱元璋問其家居何為，其答曰：「教人子弟，教弟力田。」明太祖大喜，升任其為周府奉祀正。次年，跟從周王北征至黑山，退還後升任紀善。建文元年（1399年），有人告周王不法，周是修則上書請奏周王得免，後改為衡府紀善，留京師，為翰林纂修，喜好結交文士，談論國家大事。後燕軍渡過淮河，周是修與蕭用道上疏指責用事者。後京城失守，其留書與江仲隆、解縉、胡靖、蕭用道、楊士奇等。系衣帶間，入應天府府學，禮畢後于尊經閣上吊自殺。燕王朱棣即位後，為明成祖。陳瑛上書請繼續追究周是修，朱棣答道：「彼食其祿，自盡其心，勿問。」