陳桓跟隨朱元璋起兵，並攻破滁州、和州，後在集慶戰役時候率先攻城。隨後攻破寧國、金華、龍江、彭蠡等地，升職為都督僉事。洪武四年進攻四川，十四年與胡海、郭英進攻雲南。後招降東川叛亂，攻破大理。洪武十七年封普定侯。後與葉升征東川，之後攻破九溪等地叛亂，並在當地屯田。此後因為藍玉案而遭連坐而死。